治療哮喘病方法大全
支氣管哮喘哮喘是常見的呼吸係疾病，其發病率及患病率不斷上升。全球至少有一億人患哮喘。發達國家哮喘總患病率達7%～8%，我國沈陽市調查哮喘總患病率為1.24%。近20年來，積極尋求有效防治哮喘的方法，一直是醫藥界不倦探索的課題，並已取得一定的進展。現簡述如下。
一、吸入性糖皮質激素
吸入性糖皮質激素是目前最有效的首選藥物，可作用於炎症的多個環節，調控靶細胞的基因轉錄，抑製多種炎症細胞的活化及炎性因子的生成，提高β2受體的敏感性，進而預防氣道重塑。吸入性皮質激素是目前治療哮喘的主藥。可供選擇的品種有二丙酸倍氯米鬆、布地奈德和丙酸氟替卡鬆，以定量吸入器、幹粉劑或溶液(布地奈德)霧化吸入等方式應用。目前所用定量吸入器的拋射劑為氟利昂(CFC)，它一方麵不利於保護大氣臭氧層，另一方麵所推進的霧粒不夠細小，不易到達細支氣管及肺泡區，而哮喘是累及全呼吸係統的疾病。近年開發的一種以氫化氟烷-134a(HFA)作助推劑的二丙酸倍氯米鬆(BDP)正在麵市，它可傳送直徑僅1.1 μm的顆粒，吸入後同位素掃描示藥物彌漫分布於整個肺內，而以CFC作助推劑者主要沉積於中央氣道。因此HFA-BDP可以較低的BDP劑量，達到與CFC-BDP相同的效果，從而提高療效，減少口腔黴菌感染、聲音嘶啞等局部不良反應。
二、β2受體激動劑
短效β2受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林吸入劑仍是最常用、最有效的平喘藥，具有親水性，能直接作用於細胞膜上的β2受體，起效快，但不能有效穿過胞膜，故作用短暫。目前，以HFA作助推劑的沙丁胺醇定量吸入器業已麵世。哮喘急性發作時，由於患者呼吸急促，吸氣流量小，應將藥液置於氣動霧化器中霧化吸入，或用定量吸入器加儲霧罐吸入，方可起效。長效β2受體激動劑，如沙美特羅和福莫特羅吸入劑(幹粉劑、定量吸入器)，具有較高的親脂性和對β2受體的選擇性，易於穿過胞膜儲存而持續起效。福莫特羅既有親水性又有中度親脂性，因而起效迅速且作用時間長，可用於哮喘急性發作。國內外多項研究表明，對吸入常量皮質激素而不能滿意控製的哮喘，加用長效β2受體激動劑可顯著改善症狀，特別是夜間症狀，且療效優於激素劑量加倍。在長程治療中，也未見支氣管擴張作用耐受的現象。現有丙酸氟替卡鬆與沙美特羅的合劑及布地奈德與福莫特羅的合劑，供中、重度病人長期應用。口服或皮下注射β2受體激動劑(如沙丁胺醇、腎上腺素)可使其β2受體選擇性明顯降低，不良反應增加，故僅在吸入治療無效、病情危重時應用。
三、抗膽堿能藥物吸入劑
異丙托溴銨吸入劑(定量吸入器或溶液)可選擇性阻斷氣道M1、M3型毒蕈堿受體，降低迷走神經張力而介導支氣管擴張，還可減少腺體分泌。但它起效較慢，持續時間短(4～6小時)，且對M2受體(作用與M1、M3受體相反，抑製乙酰膽堿釋放)也有一定阻斷效應，使支氣管擴張作用減弱。新問世的塞托溴銨(Tiotropium)對M1、M3受體的選擇性更強，作用異常持久，對膽堿能支氣管收縮的拮抗作用可維持3天，每日吸入一次比異丙托溴銨每日吸入4次更有效。這有助於提高患者的依從性。抗膽堿能藥與β2受體激動劑聯用(如塞托溴銨加沙美特羅或福莫特羅)有協同作用，可使支氣管舒張效應明顯增強，尤其適用於重症哮喘和夜間哮喘，能顯著改善症狀和睡眠期氧合，改善肺內氣體分布，降低急性發作次數。
四、茶堿類
茶堿類在我國應用較普遍。茶堿類的作用機製主要是抑製磷酸二酯酶(PDE4)，減慢cAMP的水解速度，從而增加其在組織中的濃度，促使支氣管平滑肌舒張。在平滑肌處於痙攣狀態時作用更明顯。除此之外，尚有免疫調節、抗炎、興奮呼吸中樞和呼吸肌、強心、利尿及擴張冠脈作用。茶堿的控釋片或緩釋片能緩慢崩解吸收，維持較穩定的血藥濃度，使作用更持久，不良反應也明顯降低，應推廣使用。第二代PDE4抑製劑西洛司特(Cilomilast)片具有更強的抗炎、抗纖維化及抑製分泌作用，正在我國進行臨床試驗。對其他藥物不能有效控製的哮喘發作，如無禁忌證，可靜脈點滴氨茶堿(4mg/kg)，藥液濃度不可過高，防止心律失常、血壓降低、甚至猝死等嚴重並發症。
五、白三烯拮抗劑
哮喘病人白細胞產生的花生四烯酸代謝產物——白三烯LT C4是健康人的3～5倍，抗原或阿司匹林激發的哮喘或夜喘者尿LTE4顯著升高。這類半胱氨酰白三烯可引起支氣管平滑肌強力收縮、漿液腺分泌增多及嗜酸細胞在肺內聚集等強烈炎症反應。臨床應用的白三烯拮抗劑主要為其受體拮抗劑——紮魯斯特和孟魯斯特。二者可有效控製症狀，改善肺功能，與吸入皮質激素有協同作用，可減少後者的用量，特別適用於運動性哮喘和阿司匹林誘發哮喘。口服每日1～2次，使用方便，但價格較昂貴。白三烯合成阻斷劑主要是5-脂氧合酶抑製劑zileuton，其作用與白三烯受體拮抗劑相似。
六、其他炎性介質拮抗劑和細胞因子拮抗劑
白介素(IL)-5是哮喘的關鍵致炎細胞因子，可誘導T淋巴細胞向Th2細胞分化，介導嗜酸細胞分化、激活、在靶器官聚集並釋放炎性介質，因此被認為是抗炎治療的重要目標。已開發出的IL-5受體拮抗劑維甲酸(retinoicacid)正在進行臨床驗證，它可抑製嗜酸細胞在氣道中聚集，減輕氣道炎症和氣道高反應性。抗IL-5抗體SC55700在動物實驗中可阻斷抗原誘導的嗜酸細胞性炎症，也已進入臨床試驗。對過敏性哮喘的抗IgE治療也取得很大進展。重組抗IgE單抗分子是一個人體化的IgG1嵌合體，具有對人IgE高親和力受體獨特的抗原決定族，能與肥大細胞、嗜堿細胞的高親和力IgE受體FcεRⅠ及低親和力受體FcεRⅡ結合，阻斷細胞脫顆粒並釋放炎性介質，降低血IgE水平，抑製IgE介導的速發反應。國外千餘例的臨床研究顯示，抗IgE單抗Omalizumab(半衰期為3周)125mg～375mg皮下注射，每4周一次，治療輕至重度哮喘，可明顯降低吸入皮質激素用量，減少哮喘發作次數，改善哮喘患者的生命質量。
七、骨髓嗜酸細胞祖細胞抑製劑
近年來通過測定骨髓祖細胞表麵抗原標誌物，發現哮喘病人骨髓嗜酸細胞祖細胞數量明顯增多，功能異常，其生成的嗜酸細胞經血循環聚集於肺，處於持續活化狀態，導致氣道過敏性炎症及哮喘症狀。這也是哮喘發病機製的重要方麵。吸入皮質激素對嗜酸細胞祖細胞有一定抑製作用。IL-5是重要的造血細胞因子，對嗜酸細胞祖細胞的分化、成熟具有獨特作用，IL-5受體拮抗劑及抗IL-5抗體可抑製抗原誘導的嗜酸細胞活化和移出骨髓，降低氣道高反應性。維甲酸可選擇性地抑製骨髓祖細胞IL-5受體的表達，進而降低嗜酸細胞的數量及功能活化。
八、變應原特異性免疫治療(AIT)
這是對患過敏症的個體，采用逐漸增加某變應原提取液的攝入量，以減輕其因接觸變應原而引發症狀的治療。AIT的作用機製主要是修飾T淋巴細胞對自然變應原的觸發反應。通常不能完全阻斷這一反應，但可提高其反應閾值，從而降低氣道對變應原的特異反應性。近年來，通過對變應原提取物(疫苗)的純化及標化，以及治療方法的改進，大量臨床對比試驗證明，AIT對特應性哮喘是有效的和安全的，特別是對塵蟎、花粉、動物毛屑過敏者。世界衛生組織在有關AIT療效的報告中指出，免疫治療組較安慰劑組哮喘症狀明顯減輕，用藥量顯著減少，氣道高反應性降低。因此，選用標化的變應原疫苗及選擇特異性過敏的病人是提高療效的前提。AIT應與抗炎及平喘藥物聯用，堅持足夠療程。治療過程中應密切觀察不良反應，如患者第一秒用力呼氣容積(FEV1)降低，<預計值70%，應暫停AIT;如出現過敏性皮疹或哮喘發作，應及時停用。
九、基因治療
哮喘的基因治療仍處於實驗階段。基因治療的對象主要為激素抵抗型和激素依賴型哮喘或難治性重症哮喘。基因治療是將有功能的正常基因通過基因轉移方式導入患者體內，使接受者表達功能正常的基因或使原來表達很低的基因增強。哮喘是一種多基因遺傳易感性疾病。目前基因轉移的研究主要集中在以下方麵：①針對糖皮質激素受體(GR)，有人將高表達GR的質粒轉染人肺上皮細胞，結果顯示，高表達的GR能顯著抑製核因子(NF)-κB和活化蛋白(AP)-1，提示在無皮質激素作用下炎症反應可能減輕，為治療激素抵抗性哮喘提供了有希望的新方向。 ②針對哮喘相關細胞因子，針對致炎因子IL-4、IL-5，導入反義寡核苷酸或使基因突變，抑製IL-4、IL-5的合成及其生理功能。針對抗炎因子IL-10，IL-10對炎性細胞具有強烈免疫抑製作用。給致敏小鼠轉移IL-10基因，可顯著減少肺嗜酸細胞聚集和IL-5生成。 ③針對轉錄因子NF-κB，從上遊控製炎症鏈鎖反應。有人通過逆轉錄病毒，將野生型NF-κB抑製物I-κB(inhibitorofNF-κB)引入單核細胞，可使單核細胞的I-κB蛋白呈穩定性高表達，從而抑製炎症因子的釋放。 ④DNA疫苗，在DNA結構中，發現一種非甲基化CpG序列，它具有很強的免疫刺激作用，能活化抗炎因子IL-12及r-幹擾素，從而增強Th1淋巴細胞的免疫反應，抑製Th2細胞增殖及活化。用重組過敏原與含CpG序列的聯合疫苗進行免疫，不僅能增強Th1細胞功能，還可減少Th2細胞因子的生成和嗜酸細胞浸潤。以上基因治療雖具有廣闊前景，但對其有效性和安全性仍須作大量研究，與臨床應用尚有一定距離。
總之，盡管哮喘發病機製的某些環節尚未完全闡明，但隨著吸入皮質激素和β2受體激動劑等支氣管擴張劑的臨床應用，哮喘的治療已取得可喜的進步。當前的任務除積極開發新藥物和新療法外，廣泛宣傳和推廣世界衛生組織及我國製定的哮喘防治指南，使城鄉患者都能獲得正確合理的治療，也極為重要。這也是衛生當局和醫務人員麵臨的艱巨工作和挑戰。
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